2002年，还是一名高中生的桂纶镁便出演了个人的首部大银幕作品，她在与陈柏霖搭档主演的青春爱情片《蓝色大门》中饰演了女主角孟克柔，桂纶镁也由此开始了个人的演艺生涯。

2003年，桂纶镁客串出演了由梁朝伟、杨千嬅主演的根据几米同名漫画改编的都市言情片《地下铁》。

2005年，桂纶镁与戴立忍搭档主演了以台北故宫博物院为题材的剧情片《经过》，片中桂纶镁饰演了台北故宫助理研究员阿静。

2006年，桂纶镁出演个人的第一部电视剧作品，她与黄河、关勇、李烈共同出演了校园话题剧《危险心灵》，并在剧中饰演了问题女学生艾莉；同年11月，桂纶镁还担任了台湾国际影视博览会的影视大使，并为博览会拍摄了宣传海报。

2007年，桂纶镁出演了周杰伦自导自演的爱情奇幻片《不能说的秘密》，片中桂纶镁饰演了清新脱俗的神秘少女路小雨，桂纶镁也因此而被更多的观众所熟知；同年，桂纶镁还出演了浪漫爱情片《最遥远的距离》，并 在片中饰演了清纯可人的女主角小云。

2008年，桂纶镁先是与周迅、张雨绮联袂主演了由徐克执导的爱情喜剧片《女人不坏》，片中桂纶镁饰演了只爱虚拟情人的摇滚女孩铁菱，这部戏也使得桂纶镁在华语影坛获得了更多的发展空间；之后，桂纶镁又与张震、戴立忍合作主演了剧情片《停车》；同年，桂纶镁还与蓝正龙、林佑威、郑有杰共同主演了都市偶像剧《波丽士大人》，并在剧中饰演了性格内向的女主角黄方仪；此外，桂纶镁还出演了另一部喜剧电影《天黑.夏午.阖家观赏》。

2010年，桂纶镁先是与张翰、林辰唏、中孝介合作主演了都市爱情片《第36个故事》，并在片中饰演了喜欢咖啡与甜点的咖啡店女孩朵儿；之后，桂纶镁又与谢霆锋、张家辉、陆毅共同主演了动作警匪片《线人》，桂纶镁在片中与陆毅搭档饰演一对黑帮夫妻；同年5月，桂纶镁又受邀担任了台北电影节的宣传大使，并为电影节拍摄了一部3D短片；此外，桂纶镁还与李连杰、文章合作主演了都市文艺片《海洋天堂》，片中桂纶镁饰演了四处漂泊的马戏团女孩玲玲。

2011年，桂纶镁与李连杰、周迅、陈坤联袂主演了由徐克执导3D武侠冒险片《龙门飞甲》，桂纶镁在片中饰演了妖娆性感的布噜嘟，这也是桂纶镁首次出演的古装武侠角色；同年6月，桂纶镁还受邀担任了上海电影节亚洲新人奖的评审；随后，桂纶镁又与陈坤、梁咏琪、江一燕合作主演了根据网络小说《你肩膀上有蝴蝶吗？》改编的奇幻爱情片《肩上蝶》，桂纶镁在片中饰演了勇敢追求爱情的女主角白兰；同年，桂纶镁还与郭富城、陈奕迅、刘若英共同主演了现代爱情片《全球热恋》，并在片中饰演了因爱情打击患上洁癖强迫症的女主角Lily；此外，桂纶镁还客串出演了言情片《星空》。

2012年，桂纶镁与张孝全搭档主演了都市爱情片《女朋友·男朋友》，并在片中饰演了看似粗鲁却内心纤细的女主角林美宝，桂纶镁也凭借此角色获得了第49届台湾电影金马奖最佳女主角和第55届亚太影展最佳女主角的双影后的殊荣。

2013年，桂纶镁先是受邀担任了第15届台北电影节的评委工作[22] ；之后，桂纶镁又与郭富城、夏雨、张震联袂主演了悬疑剧情片《圣诞玫瑰》，并在片中饰演了身患残疾且拥有复杂身世的钢琴教师李静，桂纶镁也凭借此角色获得了第50届台湾电影金马奖最佳女主角提名；同年，桂纶镁还与廖凡、王学兵合作主演了爱情悬疑片《白日焰火》，并在片中饰演了亦正亦邪的女主角吴志贞，本片则在之后的第64届柏林电影节上获得了最佳影片金熊奖；此外，桂纶镁还在与孙红雷搭档主演了年代爱情片《触不可及》中饰演了性情温婉却又为爱痴狂的女主角宁待。

2014年，桂纶镁凭借《白日焰火》相继获得了第21届北京大学生电影节最受欢迎女演员奖和最佳女主角提名；第12届中国长春电影节最佳女主角提名；以及再次获得台湾电影金马奖最佳女主角提名；随后，桂纶镁又出演了现代剧情片《天涯知己》，并在片中饰演了女主角Vicky；同年8月15日，桂纶镁还受邀担任了台湾金马奖的形象宣传大使。