新型医用抗菌敷料市场及技术分析

时间:2018-12-20 00:49:05 来源:CIAA 点击量:

柯泽豪、林瑞祥
台湾科云生医科技股份有限公司
 
新型医用敷料的發展
什么是敷料呢?根据传统的教科书上有说,敷料就是使用于伤口外的覆盖物,在伤口愈合过程中可以替代受损皮肤起到暂时性的保护作用,避免或控制伤口感染,提供受创体表适合的愈合环境。为了提供良好的伤口愈合环境、减少疤痕、并且增进使用者的舒适度,新型医用敷料近年来逐渐的取代仅能提供最简单的隔离保护作用的传统敷料。而什么是新型的医用敷料呢?我们一般统称为高阶敷料,根据Frost & Sullivan市调公司的分类来说,可分为四大类,湿润敷料 (moist wound dressing)、抗菌敷料 (antimicrobial dressing)、主动性敷料 (active wound dressing)、负压治疗 (negative pressure wound treatment)用敷料。
为什么会有这些高阶敷料的产生呢? 在20世纪后期发现,伤口环境对伤口愈合起着至关重要的作用,其中有两个重要的发现: Odland 1在1958年首先发现被保持完整的水泡的伤口比水泡破裂的伤口愈合的速度要快;Winter2-4在1962年发表湿润愈合的概念,他以猪皮做实验,用高分子薄膜保护伤口,发现伤口在适度湿润的环境下其细胞再生能力及游移速度较快,其复原速度比在完全干燥的环境下快一倍以上。Hinman及Maibach5在1963年报导了同样的实验结果,这两个重要的发现标志着湿润环境合理论的诞生。1970年Rovee等人 6的人体实验证实湿润伤口上皮细胞移行增生的速度较快,能加速伤口的愈合,于是湿润伤口愈合(MWH, moist wound healing)观念开始被广泛接受。
除了一些新的医疗观念的建立之外,新型医用敷料也应该为患者节省护理费用。因此,要考虑其中的经济因素,包括敷料本身的成本和价格、住院时间、护理时间、辅助材料的数量、伤口愈合的质量等。例如,在美国采用组织工程制备的人工皮肤护理一个腿部溃疡伤口的年费用是20041美元,而用传统材料护理则需要27493 美元。从中可以看出新型医用敷料的经济价值。新型医用敷料产品将会大为缩短人们康复的时间。虽然疗效较好的医用敷料使用成本较高,但是它们可以缩短伤口愈合时间,从而减少医用敷料总需求量,并大大减少在护理过程中所消耗的时间以及各种辅料的消耗量。因此,对于消费者而言,采用新型敷料总的医疗成本比疗效差的医用敷料要节省很多。
随着世界人口的老龄化,与老年人密切相关的褥疮、溃疡等慢性伤口护理在西方成为一个日益严重的卫生问题,世界医疗卫生领域越来越重视研发高科技医用敷料。在发达国家政府部门的鼓励下,许多大的卫生材料公司对此投入巨大财力和物力,相继推出了一系列使用更方便、性能更优良的高科技医用敷料。目前,绝大多数创口均可用人工合成物质制成的敷料代替动植物原料的敷料
所以至此各类的高阶敷料开始百花齐放。本篇文章则是以抗菌敷料为主来说明。而根据Frost & Sullivan的市场分析7,银制抗菌敷料占整体抗菌敷料市场的七成市占率为主要抗菌敷料产品,如图一所示,因此银制抗菌敷料在未来势必会在抗菌敷料市场上站有一席重要的地位。
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图一、银制抗菌敷料与一般抗菌敷料之市场需求比例分析。
 
高阶敷料市场分析
全球生医材料学术研究与医疗产业之蓬勃发展,除归功于材料科技产业之进步及创新外,更与全球人口高度成长且高龄化趋势息息相关。根据Frost & Sullivan的统计,2003年全球生医材料的市场规模约为480亿美元,美国为最大市场占52%,其次为欧洲的25%,而日本则占13%。另外值得注意的是,日本是全球人口老年化最为严重的地区,其生医材料市场未来更有成长潜力。2006年欧洲老人比例已经占总人口比例的40%以上,换言之,整个欧洲有8000万以上的人口属于老人。因此全球新型医用敷料的主要市场在美国、欧洲、日本等国家和地区,每年以10%以上的速度增长。
先进敷料市场发展,根据Espicom Business Intelligence的统计,2007年全球伤口照护市值约100亿美元,其中先进伤口照护约占46亿美元,并以两位数的速率成长(Espicom Business Intelligence, 2008)。根据Frost&Sullivan的市场调查,2008年西欧国家的先进敷料市场(advanced wound management market)约为15.2亿美元,根据BCC Research的调查,2008年美国的先进敷料市场约为35亿美元。
整个欧盟面临人口老龄化问题,健康护理消费自然不断攀升,这也迫使欧盟政府在健康护理方面实施更加严格的措施。医院方面试图缩短病人的住院时间,减少部分治疗项目。另外,在医疗费用退还政策上也有重大改变,政府及保险公司要求更加严格的医疗产品价格证明,否则不予退还相关医疗费。这些都迫使欧洲扩大对新型医用敷料的需求。可以预见的是,随着抗菌性材料和生物材料的应用,欧洲市场上传统创面敷料产品将逐渐减少,而功能性医用敷料,如水凝胶、水胶体、泡沫敷料、透明敷贴等将强势增长。
根据图二,Frost & Sullivan在2009年的调查研究中8,Smith & Nephew、Molnycke、Coloplast、ConvaTec、KCI及J&J六家主要竞争厂商,约囊括先进敷料市场9成的占有率。
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图二、西欧先进敷料厂商市占率8
 
银制抗菌敷料占整体抗菌敷料市场的七成市占率为主要抗菌敷料产品,银制抗菌敷料在未来势必会站有一席重要的地位。若单独就美国整体抗菌敷料市场而言,2005年美国的抗菌敷料市场值为7,540万美元。目前美国已经入在抗菌敷料市场的厂商及产品有:ConvaTec™ (Aquacel™-Ag)、Tyco (Kerilx AMD Rolls, Kerlix AMD Super Sponges)、Smith & Nephew™ (Acticoat™ product line, Iodoflex, Iodosorb),另外还有如3M™、J&J™、AcryMed™、Coloplast™等公司亦有生产相关抗菌敷料产品。根据Smith & Nephew公司2010年的财报中也显示出目前各家抗菌敷料的市占率分析。
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图三、2010年先进敷料产业的市占率9
 
银敷料技术的发展
自从磺胺银Silver sulfadiazine(SSD)开始使用在烧伤伤口,使用在伤口后,银离子被缓慢释放出来,达到抗菌的作用。许多研究证明,纯银离子的抗菌性能比银的复合物强,且复合物较容易产生细胞的毒性。银离子能在一定的程度上促进伤口的愈合。目前所使用的SSD药膏融化太快,银离子释放迅速,常需要半天就需要更换一次SSD药膏与纱布,比较适合住院的患者使用。而且保水性极差,需要外加厚重的纱布吸收渗出的液体,病人活动受限制。在磺胺银开始大量被使用后,银残留对人体的安全性开始被许多人研究,在研究中指出,烧伤病人利用SSD药膏来治疗,若超过 100 μg/L,则会在尿液中发现被排出10-11。故又发展出新的含银医用敷料,其中的银化合物能在伤口上持续地释放银离子。因此可以说含银敷料的发展主要是为了应用在烧烫伤病患的治疗上,但是后续各个厂商所开发的技术不断的翻新,扩展了含银敷料的使用范围。
Johnson & Johnson推出的Actisorb是第一个采用木质素的活性碳来制作伤口敷料的产品,产品开发之初主要是做为用来消除伤口的异味,随后该公司在木质素的活性碳中加入了银离子成为Actisorb Plus是第一个成功采用银离子并取得商业成功的医用敷料。2000年改名为Actisorb Silver 220,但杀菌力不够,根据学术上的讨论推测可能是银含量(2.7 mg/100cm2)过低以及释放的银离子无法传递到伤口床所导致12,但无明确的直接证据证明。同时也有其他的学术文献指出,银含量的多寡并非产品对抗菌性有直接的关联13。其产品的特点是含有活性碳,可控制异味。但由于杀菌能力及使用的方便性不如预期,在各个国际文献上常被拿来当成对照组进行比对。目前Johnson & Johnson公司已将伤口敷料部门转售给Systagenix公司。
Smith & Nephew利用Silcryst™奈米银科技做出第一块Acticoat™ 抗菌银敷料,Acticoat主要是在一聚乙烯塑料膜上利用真空镀的方式,镀上一层奈米级银颗粒所形成的薄膜,其含银量达到105 mg/100 cm2,结构上是由两层溅镀奈米银薄膜的聚乙烯塑料膜中间夹着一层聚酯纤维组成的非织物所构成。在与水分接触后,聚乙烯塑料膜上的奈米银开始释放出来银离子,在敷料的内部和表面起到杀菌作用。这也是目前市面上少数宣称奈米级银颗粒的敷料有通过美国食品药物管理局认可的之一。但是在临床使用上由于需要加水使用,因此会造成使用者的不便。由于Acticoat系列产品是由聚乙烯塑料膜与聚酯纤维的非织物所组成,因此在使用过程中若水分蒸散速度过快而又没有进行补充时,敷料容易造成伤口床过度干燥,甚至有可能发生沾黏的现象,换药过程中易导致愈合的伤口床再次发生伤害。而Acticoat系列产品另一项令人诟病的问题就是在长期使用的状况下会造成皮肤的变色,这也是所谓的银中毒现象(Argiria)。Argyria 是银堆积在结缔组织、平滑组织、腺体内及真皮的乳头层,皮肤、指甲会使之呈现蓝色14-16。虽然目前没有任何的证据显示出 Argyria 会造成人体组织及细胞的伤害。而Smith & Nephew在受到各家抨击时,其与医院进行合作,发表了人体的临床报告表示烧伤病人使用 Acticoat九天后,其血清银浓度达到56.8 μg/L,停止使用六个月后,银血清浓度降为 0.8 μg/L17
Medline 公司生产的Arglaes 主要成分是海藻酸粉末和磷酸钙银。是第一个含银的海藻酸粉末敷料,敷料与渗出液接触后,由于海藻酸盐颗粒吸收水分而形成胶体,而银化合物在与水接触后,5天内持续有效地释放银离子,为高渗出伤口、深层感染伤口的愈合提供良好的愈合环境。此为第一个将海藻胶与银离子混合的产品。至此,各类的海藻酸含银敷料开始各家争鸣,由于海藻胶可以具有保持伤口湿润性的功能,符合现在的湿式伤口床理论,而银离子的存在则可以进行有效的控制感染及预防感染的功能,目前Smith & Nephew也有生产类似的相关产品Acticoat Absorbent,该产品具备nanocrystalline silver 系列敷料的优点,它是由高吸湿性的高M型海藻酸钙纤维与纳米银颗粒结合而成,具有快速杀菌、快速形成凝胶、易清除、高吸湿等特点。载银敷料与伤口渗出液接触后,能提供伤口快速愈合的良好环境。Noble Fiber Technologies (LLC)公司利用其发明的X-STATIC®抗菌技术,推出自己的产品SilverSeal®,同时授权Johnson & Johnson公司利用X-STATIC®离子银技术推出SilverCel™的复合抗菌产品,其结合银的广谱抗菌性能和海藻酸纤维的高吸湿性达到多重的效果,如同上述其他产品般。当然除了这两项产品之外还有许多含银的藻酸钙敷料产品在市面上推广与贩卖。
另一家有生产类似于藻酸钙敷料产品的ConvaTec公司在1992年推出Aquacel这项产品后,于2002年将发展出来的离子银技术加到Aquacel上,推出当时市场上最佳的抗菌复合敷料- Aquacel Ag。Aquacel Ag是由含1.2 %氯化银的carboxymethyl cellulose (CMC)非织造布制备的,银含量为8.3mg/100cm2。该敷料具有很强的吸湿性。在与伤口渗出液接触后,产品最高可吸收自身重量22倍的水分而形成胶体,这些胶体会与羧酸结合,其中的银离子可持续释放出来而起到抗菌作用。此款敷料在接触渗液后会释放银离子,达到破坏细菌与细胞膜之杀菌效果。其甲基碳化钠纤维素可锁住渗液形成凝胶,除可维持伤口适宜的湿润外,并可使坏死组织软化,以协助自体溶解。由于比Acticoat有更好的吸收渗液的效果,虽然其含银量比Acticoat低,但仍大量的席卷抗菌敷料的市场。但部分医疗护理人员仍会抱怨在使用上若伤口床渗液量不高时会有沾黏状况产生,而当渗液量过高时,产品所形成的凝胶会分解成小块状,造成不易清理的现象。尽管如此,Aquacel Ag仍占有极大比例的高阶伤口敷料市场。
1998年,美国Argentum Medical, L.L.C.的Silverlon通过美国FAD的认证,目前大多是军方单位的采购,其工艺技术主要是在尼龙纤维(Nylon fiber)上利用含浸方式,使银颗粒附着在纤维表面。含银量最高,达546 mg/100 cm2,其含银的表面积比Acticoat大50倍,然而,根据研究12,其抗菌能力还是输于其他含银量较低的相关产品。但Silverlon也是目前市售抗菌敷料产品少数进行疼痛度测试的产品,佛罗里达大学的外科学系从2009年的7月到2010年的四月进行了110个病人临床试验,结果显示含银的尼龙伤口敷料可以有效地减轻伤口疼痛感18
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图四、纱布与Silverlon产品在疼痛度的临床测试

Coloplast在自家生产的传统水胶体敷料中加入含银化合物,与水分接触后释放出银离子,产品为Contreet hydrocolloid。接着又把自己的泡棉敷料Biatain加上银离子,以此制成含银泡棉敷料,利用产品本身带正电银离子对微生物、真菌及部分病毒有高度毒性,可抑制其生长,达到抑菌作用,产品为Contreet Foam。2008年,Contreet改名为Biatain Ag。Coloplast有进行相关的临床测试报告显示,该产品含银量为 85 mg/100cm2。使用在皮肤慢性溃疡病人连续使用四星期,其血中的银量与控制组并无显著上的差异,藉此来宣告Contreet Foam不会造成任何银离子在人体中的残留现象19。生产含银泡棉敷料的厂商还有德国的Mölnlycke,其利用泡棉第一大厂的优势,将硫酸银(silver sulphate)结合自家生产的泡棉敷料,制做出具抗菌性并能持续7天释放银离子的Mepilex Ag,其含银浓度达120 mg/100cm2,也是目前市面上少数直接将自黏胶涂布在敷料表面的新型医用敷料产品。
很明显的以上介绍的产品都是由西方国家所生产制造的,在2010年身处亚洲台湾的科云生医科技股份有限公司推出了第一款亚洲国家所自行研究开发的含银敷料—科云抗菌敷料KoCarbonAg®,目前为止也已经取得了11个国家的产品专利,尚有10個國家的專利正在審查中。科云所开发的含银敷料主要是以由人工纤维制成的活性碳纤维为基底,并且在表面上利用连续含浸方式与高温裂解处理让细微的银颗粒均匀的负载在活性碳纤维的表面,其含银量仅有10 mg/100cm2,但在抗菌测试的结果显示出,即使是高植菌率的抗药性金黄色葡萄球菌、抗药性绿脓杆菌、溶血不动杆菌、大肠杆菌、肺炎链球菌、肺炎杆菌、海洋弧菌等都具有99%以上的抗菌率,而目前在临床使用上这些都是常见伤口床上感染的菌种。并且所使用的基材,活性碳纤维具有高度的远红外线放射率,根据文献中显示,远红外线可以加速胶原蛋白纤维的形成和生长因子分泌20。由于科云的活性碳纤维本身具有20%的含水率,也符合目前新型医用敷料强调的湿式治疗方式的要求,维持伤口床上的湿度,促进伤口的愈合,并且利用产品本身的吸臭特性,大幅的提高有益于患者与照护者的身心健康的环境。目前科云已经开始大量的推行该项产品。KoCarbonAg®目前已取得台湾二级医疗器材认证、加拿大二级医疗器材认证,也开始将产品推入亚洲市场、加拿大市场等地区,这是目前亚洲唯一可自行生产贩卖的含银伤口敷料产品。
 
结论
2002世界健康组织所提出之活跃老化(active ageing),也已成为世界各国对于老年健康政策拟定之核心观念。为了使高龄化成为正面的经验,长寿必须具备持续的健康、参与安全的机会,因此活跃老化的定义即为:使健康、参与和安全达到最适化机会的过程,以提高每一位老年人生活质量。此一定义也呼应了世界卫生组织对健康的定义:身体、心理、社会三方面的安宁美好状态,以及着重基层健康照护的作法。因此,当老年人身上有伤口产生时,都需要根据这些需求来进行照护。因此在提高每个人的生活与生命质量的过程中,即是各家生产新型医用抗菌敷料厂商的最佳机会,在获利的同时达到造福人群与世界的目的。
 
参考文献
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