铜表面在控制医院环境中病原体的研究进展
时间：2015-05-15 18:56:48 来源： 点击量：
朱仁义[1]，赵恒谊2
（1.上海市疾病预防控制中心消毒与感染控制科，上海 200336；2.国际铜业协会，上海 200021）
[摘要]：医院感染正成为一个日益严重的问题。环境是医院感染病原体的储存库。与普通物品相比，铜表面覆盖的物品其物表细菌含量持续减少97%。铜表面具有广泛的抑制和杀灭细菌、病毒和真菌等各种病原体的作用，同时铜的快速杀菌特性使细菌无法对铜产生抗性。病人经常接触的物体表面更换为铜材料后能够使医院感染率降低40-70%。铜与常规标准消毒方法具有协同作用，对于医院感染控制可能具有可观的成本效益，因此，具有广阔的应用前景。
[关键词]：医院感染；环境；铜
[Abstract]: Hospital infection has been an increasing serious problem. The environment has been proved to be the reservoir of the pathogens related with hospital infection. Compared with ordinary things, the microbial burden on the copper surface can be reduced by 97%. Besides, copper surface can widely suppress and kill kinds of bacteria, viruses and funguses. Moreover, copper can kill the pathogens so quickly that antibody can’t be produced. The rate of hospital infection can be reduced 40-70% by copper surface as reported. Copper surface can also cooperate with routine standard disinfection methods and could have considerable benefit in controlling hospital infections. Thus, copper surface may have promising applications.
[Keywords]: hospital Infection, environment, copper
20世纪80年代开始，人们逐步认识到环境是医院感染病原体的储存库，如病人接触的物体表面、医务人员接触的医疗用品和器械表面等[1]。2000年，南普敦大学的一项研究发现，铜合金（如黄铜和青铜）能减少食品处理过程中大肠杆菌O157的交叉污染。美国环境保护署（EPA）依据其方法进行了独立试验后，于2008年批准了275项铜合金作为抑菌材料应用的注册申请[2]，近年来，很多实验室和临床研究[3-6]也都发现，铜表面具有显著降低环境表面的生物负载、杀灭医院感染常见病原体、降低医院感染率的效果。
1.应用历史
铜作为一种古老的杀菌材料，根据文献记载[7]，其使用最早可以追溯到公元前2600年，如消毒胸腔伤口和饮用水等，尤其在19世纪和20世纪早期，铜被广泛用于医疗卫生，如霍乱、结核、梅毒、面部神经痛等疾病防治。
2.研究方法
实验室研究初期，南安普敦大学[2]确立了研究铜对病原体杀灭效果的方法，即杀灭率曲线，为今后的研究奠定了基础。杀灭率曲线是观察铜在特定时间对病原体的杀灭效果的有效工具，能比较不同染菌水平（从107CFU到1000CFU或更低）、不同温度（20℃和4℃）和湿度情况下的杀灭效果，同时，还可以比较铜与其他不同材料杀灭效果。这种方法在很多实验室研究[8, 9]中得到证实，具有通用性和敏感性。
最近的一项实验室研究[10]结果显示，在用抑菌环方法对铜合金（CuZn37）和氨基糖苷类抗生素进行简单比较研究，发现它们显示同等的效果，这也解释了铜表面的抑菌效果。此外，为了让实验条件接近实际生活条件，还有研究[11, 12]结果发现，即使是接种像液滴污染那么高浓度的MRSA和VRE，也能在不到10分钟内被杀灭。
自2005年在日本北里大学进行了第一个定性临床试验研究开始，有关铜的杀菌临床试验相继在英国[13, 14]、智利[15]、美国[6]、德国[16]、南非[17]等世界各地展开，试验过程中对环境物体表面都按日常程序进行清洁和消毒，研究结果均发现铜能显著降低接触表面的微生物污染水平。
3.微生物杀灭效果
3.1减少生物负载
根据Schmidt在 2011年日内瓦首届感染预防和控制国际会议上的报告，与普通物品相比，铜制物品表面的细菌含量持续减少97%。很多早期的其他研究[13, 18] 也都证实铜表面的微生物负载量比对照低90-100%。
此外，还有研究证实，铜表面的杀菌作用具有光晕效应。所谓光晕效应，即在铜表面的杀菌作用能够扩散至其周围的表面，使得其周围表面的生物负载降低。最新的一项研究[19]发现，在有铜表面覆盖的椅子扶手附近，其生物负载下降了70%。
3.2 常见医院感染病原体的杀灭效果
铜表面对不同细菌生物负载的降低能力并不完全相同。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐万古霉素肠球菌（VRE）是最常见的两种医院感染病原体。有研究[20]证实，在干燥的不锈钢表面上，MRSA能存活72小时，而在含铜99%、 含铜80%和含铜55%合金表面上MRSA负载显著降低的时间仅分别为1.5小时、3.0小时和4.5小时。在干燥的接触面上，铜能在10分钟内杀死6个对数值的VRE[11]。此外，通常通过污染食物引起感染的大肠杆菌，其接种在不锈钢表面上，无论在低温还是室温条件下，都能存活至少28天，而接种在含铜73%的铜镍合金表面上，20℃120分钟或4℃360分钟后，均检测不到大肠杆菌[21]。
在我国，根据全国医院感染监测网的统计数据显示，1999年至2007年检出率增加最多的细菌是鲍曼不动杆菌，其百分比从3.89%上升至7.26%[22]。2007年我国多重耐药鲍曼不动杆菌 (multidrug-resistant A. baumannii，MDR-AB) 和泛耐药鲍曼不动杆菌 (pandrug-resistant A. baumannii，PDR-AB) 平均阳性率分别为47.7% 和 2.8%[23]。美国疾病预防控制中心的医院感染调查[24]也显示，鲍曼不动杆菌菌株的碳青霉烯类耐药率从1995年得9%上升至2004年的40%。韩国的一项研究[9]证实，铜和铜锌合金DZR(Cu 62%, Pb 2.5%, arsenate 0.13% and Zn22.5%，4℃) 在180 min 后能够阻止鲍曼不动杆菌的生长，而聚氯乙烯(PVC)，不锈钢等其他材料在360min时才有效。艰难梭菌是一种能引起腹泻的细菌，其芽孢可以存活数月，床单、地板等医院物体均能储存艰难梭菌，使得对其预防非常困难。有研究[25]证实，在有氧条件下，铜60min内能显著地降低暴露于牛黄胆酸钠促芽孢剂中艰难梭菌芽孢存活能力，并在3小时时使其芽孢减少2.5个对数值以上（减少99.8%）。
铜表面具有广泛的抑制和杀灭细菌、病毒和真菌等各种病原体的作用，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)[8]、耐万古霉素肠球菌（VRE）[11]、大肠杆菌O157[21]、艰难梭菌[25, 26]、甲型H1N1流感病毒[27]和白色念珠菌[9]等。细菌在许多铜合金上的存活时间仅从几分钟到几小时不等，如铜合金可在5分钟内杀灭106CFU的白色念珠菌[28]，而杀灭相同数量的肠球菌则需要60分钟[29]。由于铜合金具有同质、固体、耐磨和耐用等内在的特性，可以预料具有终身的杀菌效果。目前铜对细菌杀灭效果的实验室和临床试验研究文献较多，对病毒和真菌的研究相对较少。综合文献，能通过铜表面接触杀灭的主要病原体列于下表1中。
表1 铜表面接触杀灭的常见医院感染病原菌
| 细菌 |
结核分支杆菌[9] |
| MRSA[8, 30] |
肠球菌[29, 31] |
| VRE[11] |
大肠杆菌[31] |
| 大肠杆菌O157:H7[21, 32] |
假单胞菌[33] |
| 不动杆菌[9] |
病毒 |
| 克雷伯杆菌[9] |
流感[27] |
| 艰难梭菌[25, 26] |
真菌 |
| 空肠弯曲菌[34] |
曲霉[35] |
| 肠道沙门氏菌[34] |
白色念珠菌[28] |
4.降低医院感染率
使用椅子扶手采用铜表面的病人，其暴露于环境微生物的风险比使用普通椅子扶手的病人低17倍，使用椅子座面采用铜表面的病人和医务人员，其暴露于环境微生物的风险比使用普通椅子座面者低15倍[36]。根据Schmidt等人的最新研究[37]结果，铜表面能够使医院感染率降低40-70%。
5.铜对微生物杀灭效果的影响因素
铜表面需配合正确的表面清洁方法，才能使得铜表面能够持续释放铜离子，并防止铜离子被螯合，提高其杀菌效率[29]。同时，保持接触表面干燥也证明可以提高铜表面的杀菌效率，干燥的铜表面的杀菌效率要比湿润表面高80-90%[38]。此外，环境中的温湿度和铜合金中铜的含量也是影响铜杀菌效率的因素。温度越高，湿度越高，铜的含量越高，铜合金的杀菌效率越高[8, 39] 。
6.铜的杀菌机理
铜在元素周期表中被归类为过渡元素，具有良好的热传导、电子传导以及电化学特性。微生物利用含铜的酶帮助完成关键的化学反应，然而，细胞内铜水平的提高会导致氧化应激和过氧化反应。在这些条件下，铜参与了被称为芬顿（Fenton）反应—一种对细胞引起氧化损伤的化学反应。很多研究[11, 28, 38, 40]都已经证实，细胞膜是铜表面释放的铜离子接触杀灭的主要目标，而不是遗传物质DNA。过量的铜破坏微生物细胞膜的完整性，引起像钾和谷氨酸酯等特殊重要的细胞营养物质泄漏，并导致脱水和后续的细胞死亡。过量的铜还会影响微生物的蛋白质和酶，阻止它们的活动，使得铜表现出杀菌特性。同时，铜的快速杀菌特性使细菌无法对铜产生抗体[41]。
7.应用范围
在临床试验中，铜合金一般根据医务人员的建议安装在医院环境中污染风险高、频繁接触的物体表面上，如ICU的床扶手、跨床桌、门把手[42]、手推车、静脉输液架、水龙头、台面、桌面、马桶座椅、电灯开关、电话听筒和键盘等，并均已获得美国EPA注册登记。铜对病房中不同物体表面的杀菌效果不尽相同。床扶手的生物负载降低最多（99%），其它依次为呼叫按钮（90%）、静脉输液架（67%）、椅子扶手（38%）[20]。另外，有研究[14]发现，门把手、扶栏、马桶坐垫、灯开关等物体表面的生物载量下降不明显，与对照相比无显著性差异。
8.经济负担
目前为止，尚无相关研究对铜在医疗环境中的成本效益进行过评价。医疗活动相关性感染（HAI）每年导致美国医疗卫生系统损失约450亿美元[43]。根据Schmidt等人[37]的研究结果，铜表面能够使医院感染率降低40-70%，据此粗略计算，铜将为美国医疗卫生系统节约至少180亿美元。铜表面的成本包括原材料和生产时间，由于铜合金产品生产简单且易于安装，因此，其应用至今较为广泛。铜的价格虽然较高，但是其最短可达30年的使用期限，使得铜与许多高科技产品相比，仍然具有更高的成本效益。如与其他清洁和消毒方法协同时，铜表面的成本效益可能更加可观。
铜表面的接触杀灭病原体作用能够显著降低医院环境中环境物体表面的生物负载、持续降低污染率，杀菌速度快，与常规使用的消毒方法具有协同作用，而且还具有可观的成本效益，因此，可能具有广阔的应用前景。
参考文献
1.DG Maki , CJ Alvarado , CA Hassemer , et al. Relation of the Inanimate Hospital Environment to Endemic Nosocomial Infection.N Engl J Med, 1982,307:1562-1566.
2. http://www.epa.gov/pesticides/factsheets/copper-alloy-products.htm.
3.PA Sharpe , MG Schmidt. Control and mitigation of healthcare-acquired infections: designing clinical trials to evaluate new materials and technologies. HERD, 2011, 5(1): 94-115.
4.Anton Shufutinsky, Harold Michels, Wilton Moran, et al. Potential for the application of metallic copper surfaces as a method for preventing surface and airborne microbial contamination in military healthcare facilities, food handling operations, and other occupational settings.Poster presented at 2011 US Armed Forces Public Health Conference.
5.TJ Karpanen, AL Casey, PA Lambert, et al. An evaluation of the antimicrobial properties of healthcare fomites (furnishings and equipment) made of copper alloys.7th International Conference of the Hospital Infection Society, Liverpool, October 2010.
6.BE Hirsch, H Attaway, R Nadan, et al. Copper Surfaces Reduce Microbial Burden in Out-Patient Infectious Disease Practice. the Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC) in Boston, MA, September 13 2010.
7.HHA Dollwet, JRJ Sorenson. Historic uses of copper compounds in medicine. Trace Elem. Med. 1985,2:80–87.
8.HT Michels , JO Noyce, CW Keevil. Effects of temperature and humidity on the efficacy of methicillin-resistant Staphylococcus aureus challenged antimicrobial materials containing silver and copper. Lett Appl Microbiol, 2009, 49(2): 191-195.
9.S Mehtar, I Wiid, SD Todorov. The antimicrobial activity of copper and copper alloys against nosocomial pathogens and Mycobacterium tuberculosis isolated from healthcare facilities in the Western Cape: an in-vitro study. J Hosp Infect, 2008, 68(1): 45-51.
10.E Kouskouni, I Tsouma, I Patikas, et al. Antimicrobial activity of copper alloys compared to aminoglycosides against multidrug resistant bacteria, Abstract 3597, Presented at: the ECCMID-ICC, 7–10 May 2011.
11.SL Warnes, CW Keevi. Mechanism of copper surface toxicity in vancomycin-resistant enterococci following wet or dry surface contact. Appl Environ Microbiol, 2011, 77(17): 6049-6059.
12.CW Keevil, SL Warnes. New insights into the antimicrobial mechanisms of copper touch surfaces, BMC Proceedings, 2011,5(Suppl. 6):P39.
13.AL Casey, D Adams, TJ Karpanen, et al. Role of copper in reducing hospital environment contamination. J Hosp Infect, 2010, 74(1): 72-77.
14.TJ Karpanen, AL Casey, PA Lambert, et al. The antimicrobial efficacy of copper alloy furnishing in the clinical environment: a crossover study. Infect Control Hosp Epidemiol, 2012, 33(1): 3-9.
15.Prado V, Durán C, Crestto M, et al. Effectiveness of Copper Contact Surfaces in Reducing the Microbial Burden (MB) in the Intensive Care Unit (ICU) of Hospital del Cobre, Calama, Chile. Poster 56.044, presented at the 14th International Conference on Infectious Diseases, Miami, March 11, 2010.
16.Mikolay A, Huggett S, Tikana L, et al. Survival of bacteria on metallic copper surfaces in a hospital trial. Appl Microbiol Biotechnol, 2010, 87(5): 1875-1879.
17.F Marais, S Mehtar, L Chalkley. Antimicrobial efficacy of copper touch surfaces in reducing environmental bioburden in a South African community healthcare facility. J Hosp Infect, 2010, 74(1): 80-82.
18.Casey AL, Lambert PA, Miruszenko L, et al. Copper for Preventing Microbial Environmental Contamination. October 2008 Poster presented at the Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC), October 2008.
19.S Rai, BE Hirsch, HH Attaway, et al. Evaluation of the antimicrobial properties of copper surfaces in an outpatient infectious disease practice. Infect Control Hosp Epidemiol, 2012, 33(2): 200-201.
20.CD Salgado , A Morgan , KA Sepkowitz, et al. A Pilot Study to Determine the Effectiveness of Copper in Reducing the Microbial Burden (MB) of Objects in Rooms of Intensive Care Unit (ICU) Patients. Poster 183, 5th Decennial International Conference on Healthcare-Associated Infections, Atlanta, March 29, 2010.
21.JO Noyce, H Michels, CW Keevil. Use of copper cast alloys to control Escherichia coli O157 cross-contamination during food processing. Appl Environ Microbiol, 2006, 72(6): p. 4239-4244.
22.文细毛, 任南, 吴安华, 等.全国医院感染监控网医院感染病原菌分布及变化趋势. 中华医院感染学杂志, 2011. 21(2): 350-355.
23.陈海红, 李华茵, 何礼贤. 耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌的耐药机制研究进展. 中国呼吸与危重监护杂志, 2010, 9(4): 439-443.
24.RB Carey, SN Banerjee, A Srinivasan. Multidrug-resistant acinetobacter infections, 1995-2004. Presented at the 46th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco, September 27–30, 2006.
25.LJ Wheeldon, T Worthington, PA Lambert, et al. Antimicrobial efficacy of copper surfaces against spores and vegetative cells of Clostridium difficile: the germination theory. J Antimicrob Chemother, 2008, 62(3): 522-525.
26.L Weaver, HT Michels, CW Keevil. Survival of Clostridium difficile on copper and steel: futuristic options for hospital hygiene. J Hosp Infect, 2008, 68(2): 145-151.
27.JO Noyce , H Michels, CW Keevil. Inactivation of influenza A virus on copper versus stainless steel surfaces. Appl Environ Microbiol, 2007, 73(8): 2748-2750.
28.D Quaranta, T Krans, CE Santo, et al. Mechanisms of contact-mediated killing of yeast cells on dry metallic copper surfaces. Appl Environ Microbiol, 2011, 77(2): 416-426.
29.SL Warnes, SM Green, HT Michels, et al. Biocidal efficacy of copper alloys against pathogenic enterococci involves degradation of genomic and plasmid DNAs. Appl Environ Microbiol, 2010, 76(16): p. 5390-401.
30.JO Noyce, H Michels, CW Keevil. Potential use of copper surfaces to reduce survival of epidemic meticillin-resistant Staphylococcus aureus in the healthcare environment. J Hosp Infect, 2006, 63(3): p. 289-297.
31.C Molteni, HK Abicht, M Solioz. Killing of bacteria by copper surfaces involves dissolved copper. Appl Environ Microbiol, 2010, 76(12): 4099-4101.
32.HT Michels , SA Wilks , CW Keevil, et al. The Antimicrobial Effects of Copper Alloy Surfaces on the Bacterium E. coli 0157:H7. Proceedings of Copper 2003 - Cobre 2003, The 5th International Conference, November 30-December 2, 2003, Santiago, Chile, Vol. 1 - Plenary Lectures, Economics and Applications of Copper, pp. 439-450, A Publication of The Canadian Institute of Mining, Metallurgy and Petroleum, Montreal, Quebec, Canada, 2003.
33.CE Santo , PV Morais, G Grass, Isolation and characterization of bacteria resistant to metallic copper surfaces. Appl Environ Microbiol, 2010, 76(5): 1341-1348.
34.Faundez G, et al., Antimicrobial activity of copper surfaces against suspensions of Salmonella enterica and Campylobacter jejuni. BMC Microbiol, 2004. 4: 19.
35.L Weaver, HT Michels, CW Keevil. Potential for preventing spread of fungi in air-conditioning systems constructed using copper instead of aluminium. Lett Appl Microbiol, 2010, 50(1): 18-23.
36.BE Hirsch, H Attaway, R Nadan, et al. Copper Surfaces Reduce the Microbial Burden in an Out-Patient Infectious Disease Practice, Poster 458, Presented at: the 50th Interscience Conference on Antimicrobial Agents in Chemotherapy (ICAAC), Boston, MA, 12–15 September 2010.
37.MG Schmidt. Copper Touch Surface Initiative Microbiology and Immunology, Medical University of South Carolina, Charleston, USA, BMC Proceedings, 2011,5(Suppl. 6):O53.
38.CE Santo, EW Lam, CG Elowsky, et al. Bacterial killing by dry metallic copper surfaces. Appl Environ Microbiol, 2011, 77(3): 794-802.
39.J Elguindi , J Wagner, C Rensing. Genes involved in copper resistance influence survival of Pseudomonas aeruginosa on copper surfaces. J Appl Microbiol, 2009, 106(5): 1448-1455.
40.CE Santo, D Quaranta, G Grass. Antimicrobial metallic copper surfaces kill Staphylococcus haemolyticus via membrane damage. Microbiology open,2012,1(1),46-52.
41.Al Lewis. The Hygienic Benefits of Antimicrobial Copper Alloy Surfaces in Healthcare Settings-INTERNATIONAL. 2009, Environmental Marketing & Communications Inc.
42.P J Kuhn. Doorknobs: A Source of Nosocomial Infection? Diagnostic Medicine, 1983.
43.http://www.cdc.gov/HAI/burden.html.
